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May 13, 2024

Ressensibilização de multidrogas

Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 810 (2023) Citar este artigo 450 Acessos 1 Detalhes da Altmetric Metrics A crescente incidência de infecções bacterianas causadas por bactérias multirresistentes

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 810 (2023) Citar este artigo

450 acessos

1 Altmétrico

Detalhes das métricas

A crescente incidência de infecções bacterianas causadas por bactérias Gram-negativas multirresistentes (MDR) aprofundou a necessidade de novos tratamentos eficazes. A estratégia adjuvante antibiótica é uma abordagem mais eficaz e económica para expandir a vida útil dos antibióticos actualmente utilizados. Aqui, descobrimos que o dissulfiram, medicamento para abuso de álcool (DSF) e seus derivados, são potentes adjuvantes antibióticos, que potencializam dramaticamente a atividade antibacteriana dos carbapenêmicos e da colistina contra a metalo-β-lactamase de Nova Delhi (NDM) - e a resistência à colistina mobilizada (MCR) -expressando patógenos Gram-negativos, respectivamente. Estudos mecanísticos indicam que o DSF melhora a eficácia do meropenem ao inibir especificamente a atividade do NDM. Além disso, a potenciação robusta do DSF em colistina deve-se à sua capacidade de exacerbar os efeitos prejudiciais à membrana da colistina e perturbar o metabolismo bacteriano. Notavelmente, os ensaios de passagem e conjugação revelam que o DSF minimiza a evolução e disseminação da resistência ao meropenem e à colistina em patógenos clínicos. Finalmente, a sua eficácia sinérgica em modelos animais foi avaliada e a combinação DSF-colistina/meropenem poderia tratar eficazmente infecções bacterianas MDR in vivo. Em conjunto, nossos trabalhos demonstram que o DSF e seus derivados são adjuvantes versáteis e potentes da colistina e dos carbapenêmicos, abrindo um novo horizonte para o tratamento de infecções de difícil tratamento.

Os determinantes emergentes da resistência transmitida por plasmídeos desafiaram severamente a eficácia clínica dos antibióticos, representando uma ameaça global ao sistema de saúde pública1,2. Para combater infecções bacterianas causadas por patógenos multirresistentes (MDR), os carbapenêmicos e a colistina têm sido vistos como antibióticos de último recurso3,4. No entanto, a descoberta e disseminação da metalo-β-lactamase 1 de Nova Delhi (NDM-1) em 2009 e a mobilização das fosfoetanolamina transferases que codificam o gene de resistência à colistina (mcr-1) desde 2015 prejudicaram substancialmente a eficácia do meropenem e da colistina, respectivamente5,6 . Além disso, quase todos os antibióticos β-lactâmicos disponíveis perdem eficácia devido ao NDM-1 e outras metalo-β-lactamases (MBLs). Entretanto, o gene mcr-1 de resistência à colistina móvel transmitido por plasmídeos e as suas variantes, mcr-2 a mcr-10, já se disseminaram em mais de 40 países/regiões e causaram um mecanismo transferível de resistência à colistina7. Além disso, a descoberta e o desenvolvimento de novos antibióticos eficientes estagnaram, exacerbando a crise de resistência aos medicamentos8. Para maximizar a eficácia dos antibióticos e ao mesmo tempo minimizar os seus efeitos secundários e o desenvolvimento de resistência, a terapia combinada tem sido recomendada como uma alternativa mais segura e económica9. Por exemplo, a colistina mostrou atividade sinérgica dependente do tempo contra Acinetobacter baumannii multirresistente (MDR) em combinação com aztreonam10, e morte sinérgica de patógenos Gram-negativos MDR com rifampicina11,12,13. No entanto, a combinação de antibióticos com outros antibióticos pode levar ao aparecimento de estirpes bacterianas MDR. Por outro lado, a combinação de compostos antibióticos e não antibióticos, geralmente também denominados adjuvantes antibióticos14, pode evitar este defeito ao mesmo tempo que ressensibiliza bactérias resistentes a medicamentos a antibióticos clinicamente importantes9.

O dissulfiram (DSF), medicamento de prescrição oral, é conhecido como medicamento antialcoolista para o tratamento do alcoolismo crônico15. De acordo com estudos farmacocinéticos, os subprodutos do metabolismo do DSF, como o dietilditiocarbamato (DDTC) e a dietilamina, acumulam acetaldeído tóxico durante a conversão do etanol em ácido acético e funcionam como inibidores da aldeído desidrogenase16. Além disso, outras funções farmacológicas do DSF, como os efeitos profiláticos e terapêuticos na obesidade induzida pela dieta17 e os efeitos supressores de tumores18, também foram parcialmente demonstradas. Além disso, vários estudos investigaram a atividade antibacteriana direta do DSF e seus metabólitos16. Por exemplo, um estudo anterior mostrou que o DSF tinha atividade antibacteriana equipotente contra Staphylococcus aureus com concentrações inibitórias mínimas (MICs) de 8–16 mg/L e erradicava biofilmes estafilocócicos, bem como S. aureus intracelular19. Descobriu-se também que o DSF previne o crescimento in vitro do oomiceto Pythium insidiosum, inibindo a atividade da urease bacteriana e da aldeído desidrogenase . No entanto, a potenciação do DSF e dos seus metabolitos nos antibióticos existentes, particularmente para os carbapenêmicos e a colistina, ainda é pouco compreendida.